ISSN: 2157-2518

Журнал канцерогенеза и мутагенеза
Открытый доступ

Как мы на:

OMICS International организует 3000+ Global Conferenceseries События каждый год в США, Европе и Америке; Азии с поддержкой более 1000 научныхобщества и публикует 700 + Журналы открытого доступа который содержит более 50000 выдающихся личностей, известных ученых как членов редакционной коллегии.

Журналы открытого доступа набирают больше читателей и цитат
700 журналов а также 15,000,000 Читатели Каждый журнал становится 25,000+ Читатели

Это чтение в 10 раз больше по сравнению с другими журналами подписки (Источник: Гугл Аналитика)

Туморогенез: история митохондрий

Sharma LK, Milstein AC и Bai Y*

Кафедра клеточной и структурной биологии, Научный центр здоровья Университета Техаса в Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас 78229, США

* Корреспондент:
Бай Y
Кафедра клеточной и структурной биологии
Научный центр здоровья Университета Техаса в Сан-Антонио
7703 Floyd Curl Drive, Сан-Антонио, Техас 78229, США
Тел:1-210-567-0561
Факс:1-210-567-3803
Эл. адрес:[email protected]

Дата получения:21 ноября 2012 года;Дата принятия:22 ноября 2012 года;Дата публикации:28 ноября 2012 г.

Образец цитирования:Sharma LK, Milstein AC, Bai Y (2012) Tumorigenesis: Mitochondrial Story. J Карциноген Мутаген 3: e109. doi: 10.4172 / 2157-2518.1000e109

Авторские права:

Посетите другие статьи по теме: Журнал канцерогенеза и мутагенеза

Рак представляет научное сообщество сложной проблемой, что приводит к сложным подходам к лечению. Это в основном связано с высокой степенью генетической изменчивости среди типов рака и их метаболической адаптацией для ограничения питательных и кислородных условий. В последние годы мы стали свидетелями растущего прогресса в понимании критической роли изменений митохондрий в опухолегенезе. Митохондрии играют центральную роль в регуляции клеточной смерти и пролиферации. Мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) распространены в раковых клетках, а патофизиологические последствия мутаций мтДНК дают новое понимание важности и сложности митохондриальных механизмов в опухолегенезе. Здесь мы суммируем новые взгляды на мтДНК и регуляцию митохондрий при возникновении и развитии рака.

Краткая история гипотезы Варбурга

Рост клеток рака тесно коррелирует с измененным клеточным метаболизмом. Раннее наблюдение, что раковые клетки опирались на менее эффективное производство энергии путем ферментации глюкозы, а не на метаболизм дыхательных путей даже в присутствии кислорода, было основанием для гипотезы Варбурга, в которой был предложен рак вследствие повреждения дыхания [1]. Впоследствии аномальная морфология и активность митохондрий сообщалось при различных типах рака. Однако позже было признано, что дефекты митохондрий являются редкими и большинство опухолей сохраняют способность к окислительному фосфорилированию и потребляют кислород со скоростью, аналогичной тем, которые наблюдаются в нормальных тканях [2]. На самом деле, митохондриальные функции, такие как генерация ROS, имеют решающее значение для трансформации в некоторых системах [3]. С тех пор было высказано предположение, что метаболизм гликолитов возникает как адаптация к гипоксическим состояниям в ранней аваскулярной фазе развития опухоли, поскольку он позволяет получать АТФ в отсутствие кислорода. Адаптация к полученному кислым микросредам, вызванному избыточным образованием лактата, может дополнительно способствовать эволюции гликолитического фенотипа. Совсем недавно было высказано предположение, что аэробный гликолиз обеспечивает преимущество биосинтеза для опухолевых клеток и позволяет эффективно шунтировать углерод к основным вспомогательным биосинтетическим путям. Это перепрограммирование клеточного метаболизма по отношению к макромолекулярному синтезу имеет решающее значение для обеспечения достаточного количества нуклеотидов, белков и липидов для пролиферации клеток, а не для обеспечения АТФ. Поэтому, вопреки гипотезе Варбурга, теперь становится все яснее, что раковые клетки не инактивируют митохондриальный энергетический обмен, а скорее изменяют митохондриальную биоэнергетику и состояние биосинтеза.

Гаплогруппы MtDNA, модулирующие появление рака

Гаплогруппа мтДНК человека определяется уникальными наборами полиморфизмов мтДНК, отражающими мутации, накопленные дискретной линией во время эволюции. Эти гаплогруппы участвуют в различных состояниях человека, включая долголетие, нейродегенеративные заболевания, инфекционные заболевания и повышенный риск развития рака [4]. Однако до настоящего времени большинство исследований в основном ограничивались исследованиями в области народонаселения и эпидемиологии; до сих пор неясно, способствует ли гаплогруппа мтДНК возникновению специфического типа рака. Мы провели всестороннее контролируемое исследование мтДНК из крупных когорт пациентов с колоректальным (n = 108) и грудным (n = 104) раком и обнаружили, что у пациентов с гаплогруппой МтДНК M наблюдался повышенный риск возникновения рака молочной железы, и этот риск был еще более выражен в субгаплогруппе M, которая является D5 [5]. Это исследование показывает, что митохондриальные гаплогруппы могут иметь специфическую для рака роль в модулировании развития рака. Эта линия исследований показывает обещание и может заложить основу для персонализированной медицины и расширенной диагностики.

Митохондриальная дисфункция, регулирующая опухоли и метастазы

При наличии усовершенствованных методов секвенирования мутации как в некодирующих, так и в кодирующих областях мтДНК были идентифицированы при различных типах рака человека. Одно из первых исследований, анализирующих мтДНК в раковых клетках, показало, что среди 10 колоректальных раковых линий у семи из них были обнаружены мутации в их содержании мтДНК, включая гены комплекса I субъединицы [6]. Поскольку митохондриальный комплекс I является точкой входа для электронов в дыхательной цепи и месте генерации больших ROS, больше мутаций было обнаружено в генах субъединиц I группы [7]. Эти ROS-генерирующие комплексы I-мутации способствуют прогрессированию опухоли за счет повышения метастатического потенциала опухолевых клеток [8]. Напротив, также было высказано предположение, что мутации мтДНК, продуцирующие ROS-продуценты, могут также способствовать метастазированию опухолей посредством изменения мембранного потенциала и активации пути PI3K / AKT [9]. Мы рассмотрели вклад одной из мутаций мутантной мутантной опухоли колоректального рака: ген I субъединицы 5 (ND5) на митохондриальную дисфункцию и опухолегенез. Мы обнаружили, что с увеличением содержания мтДНК мутантного ND5 функции митохондрий снижались постепенно, тогда как производство лактата и зависимость от глюкозы увеличивались. Интересно, что клеточная линия, несущая гетероплазматическую мутацию в комплексе I, проявляла усиленный рост опухоли [10]. Эта сложная дисфункция I изменяет окислительно-восстановительное соотношение (NADH / NAD) и активирует сигнальный путь AKT, который усиливает опухолегенез [11]. В целом эти исследования предполагают критическую роль комплексных дефектов I в опухолегенезе.

Митохондриальные компоненты цикла ТСА в опухолегенезе

Роль метаболизма митохондрий привлекла внимание, поскольку мутации в ядерных генах нескольких ключевых ферментов цикла ТСА, включая изоцитратдегидрогеназу (IDH), сукцинатдегидрогеназу (SDH) и фумаратгидратазу (FH), были идентифицированы в различных опухолях [12-14]. В дополнение к циклу TCA митохондрии участвуют в нескольких других ключевых метаболических процессах, таких как окисление жирных кислот и метаболизм аминокислот, которые также были изменены в раковых клетках. Например, потребление глицина и экспрессия пути биосинтеза митохондриального глицина сильно коррелировали со скоростями пролиферации по различным типам раковых клеток [15]. Аналогичным образом синтез жирной кислоты (FA) происходит с очень высокими скоростями в опухолевых клетках, что поддерживает рост рака за счет увеличения доступности строительных блоков для клеточных мембран и липидов, содержащих молекулы, участвующие в передаче сигналов клеток. Недавно было показано, что даже с дефектными митохондриями опухолевая клетка генерирует промежуточные продукты цикла TCA через зависимое от глютамина восстановительное карбоксилирование, которое генерирует предшественники макромолекул и поддерживает рост раковых клеток [16].

Новые митохондриальные роли старых молекул, контролирующих туморогенез

Хотя известно, что некоторые онко-белки, такие как PI3K / AKT, MYC и опухолевый супрессор p53, изменяют онкогенную сигнализацию в раковых клетках, их роль в метаболизме митохондрий в настоящее время появляется. Например, активация PI3K / AKT усиливает гликолиз за счет увеличения переноса глюкозы, липолиза и стимулирующих гликолитических ферментов; это также облегчает утечку регулятора гликолиза: митохондриального цитрата из цикла ТСА в ацетил-СоА путем активации фермента ACL [17]. И наоборот, клетки, несущие мутации mtDNA, накапливают окислительно-восстановительные молекулы, такие как NADH, что вызывает ингибирование PTEN и активацию Akt в раковых клетках [18]. Повышенные уровни MYC наблюдаются во многих агрессивных опухолях и регулируют потребление митохондриального кислорода и биогенез митохондрий за счет усиления транскрипционной индукции TFAM и генов комплекса I [19]. Супрессор опухолей р53 способствует развитию АТФ с помощью OXPHOS и уменьшает продукцию клеточной ROS путем индуцирования индуцированного TP53 гликолиза и регулятора апоптоза (TIGAR) [20]. p53 также регулирует комплекс OXPHOS IV путем индукции цитохрома c оксидазы (COX) Cu2 шаперон, ШОС2[21]. Быстрая пролиферация клеток в раке приводит к резкому увеличению потребления кислорода, и поэтому опухолевые ткани страдают от гипоксии. Фактор транскрипции, HIF-1 (Hypoxia inducible factor-1), является ключевым медиатором реакции гипоксии и воздействует на митохондрии путем ингибирования пируватдегидрогеназы (PDH) и отводит поток углерода от пирувата в лактат и ухудшает работу митохондриального аппарата [22]. В целом активация онкогенов и / или инактивация генов-супрессоров опухолей благоприятствует гликолизу и изменяет метаболизм митохондрий путем перенаправления промежуточных соединений ТСА для макромолекулярного синтеза, необходимого для роста и пролиферации.

Перспектива будущего

Анализ физиологических последствий этих мутаций / изменений дает представление о том, как изменения в метаболизме митохондрий могут перепрограммировать функции ядра и клетки. Однако многие загадки остаются нерешенными в нашем понимании роли митохондрий в нормальных и раковых клетках. В частности: Является ли информация о митохондриальных гаплогруппах в митохондриальном геноме полезной для идентификации людей, которые подвержены риску определенных типов рака? Могут ли мутации в мтДНК (гены комплекса I), например, прогнозировать специфические типы опухолевого генеза или злокачественную трансформацию? Существуют ли уникальные вариации / мутации мтДНК, связанные с конкретными видами рака? Существуют ли специфические метаболические изменения, связанные с конкретными мутациями мтДНК в конкретном типе рака? На фоне всех этих вопросов стало ясно: митохондрии играют центральную роль в развитии рака. Дальнейшие исследования в этой области не только обеспечили бы механическое связывание митохондрий с опухолегенезом, но также помогли бы разработать новый метаболический биомаркер и целенаправленные методы лечения рака.

Рекомендации

Выберите интересующий вас язык, чтобы просмотреть общий контент на интересующем вас языке

Поделиться этой статьей

Использование статьи

  • Всего просмотров: 12110
  • [Из (Дата публикации):
    December-2012 - Feb 17, 2019]
  • Тип разбивки по виду
  • Просмотр HTML-страниц : 8309
  • Загрузка в формате PDF : 3801
Рецензируемых журналах
 
Лучше всего использовать научные исследования и информацию из наших обзоров, проведенных в 700+, Журналы открытого доступа
Международные конференции 2019-20
 
Встречайте вдохновляющих докладчиков и экспертов в нашем 3000+ Global Ежегодные собрания

Свяжитесь с нами

Агри, продукты питания, водные и ветеринарные науки

Dr. Krish

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9040

Клинические и биохимические журналы

Datta A

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9037

Бизнес и менеджмент Журналы

Ronald

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9042

Химические технологии и химия Журналы

Gabriel Shaw

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9040

Земля и экологические науки

Datta A

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9037

Инженерные журналы

James Franklin

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9042

Общие научные и медицинские журналы

Katie Wilson

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9042

Журналы генетики и молекулярной биологии

Andrea Jason

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9043

Журналы иммунологии и микробиологии

Anna Melissa

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9006

Журналы по информатике

David Gorantl

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9014

Журналы по материаловедению

Rachle Green

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9039

Журналы математики и физики

Stephanie Skinner

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9039

Медицинские журналы

Nimmi Anna

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9038

Журналы по нейробиологии и психологии

Nathan T

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9041

Журналы фармацевтической науки

Ann Jose

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9007

Журналы социальной и политической науки

Steve Harry

[email protected]

1-702-714-7001протяжение: 9042

 
© 2008- 2019 OMICS International - Издатель открытого доступа. Лучший просмотр в Mozilla Firefox | Гугл Хром | Над версией IE 7.0